肺癌和结直肠癌中的 KRAS G12C 突变

KRAS G12C 可以用 sotorasib 和 adagrasib 进行靶向治疗。在结直肠癌中，它们需要搭配一种 EGFR 抗体，而这一差别很重要。

现在可以用 sotorasib 或 adagrasib 靶向 KRAS G12C。在肺癌中单独使用；在结直肠癌中，必须与 EGFR 抗体搭配才能起效。

KRAS G12C 是什么

KRAS 是一个基因。它制造一种控制细胞生长的开关蛋白。第12位的突变，把一种构件甘氨酸换成了另一种构件半胱氨酸。这使开关卡在“开”的位置。这个特定的变化称为 G12C。

几十年来，KRAS 一直被认为是“不可成药”的。这种蛋白的表面没有任何地方可供药物抓住。G12C 打破了这一点。它引入的半胱氨酸，为抑制剂提供了可以紧紧结合的位置。第一种阻断 KRAS 的药物 sotorasib，于2021年五月28日获得加速批准。

哪些人有这种突变

美国国家癌症研究所（NCI）指出，约13%的非小细胞肺癌患者有 KRAS G12C 突变。在结直肠癌中则较少见，约为3%。

这种突变是通过对肿瘤组织做分子检测发现的，某些情况下也可以通过血液检测发现。在肺癌中，它通常是在诊断出晚期疾病时所做的广泛检测组合的一部分。在结直肠癌中，KRAS 检测多年来一直是标准做法。但当时做这项检测，只是为了判断能否使用 EGFR 抗体。较早的报告可能只写“KRAS 突变”，而没有指明是哪个密码子。如果您的报告是这样，值得问问是否记录了具体的变异型。

这两种药物

Sotorasib 和 adagrasib 都是药片，每天服用一次或两次。它们把 G12C 蛋白锁在“关”的状态。两者都获得了加速批准，用于此前至少接受过一种治疗的、有 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌。这一批准是基于肿瘤缩小以及缩小持续了多久，并且要求进行确证性试验。在 sotorasib 肺癌批准所依据的试验中，36%的参与者肿瘤缩小。反应持续的中位时间约为10个月。

重要的差别

这是真正令人意外、又容易被忽略的部分。同样的药物，用同样的方式给药，单独用于结直肠癌时效果很差。

原因在于生物学，而不是剂量。结直肠肿瘤很依赖来自 EGFR 受体的信号。当 KRAS G12C 抑制剂把 KRAS 关闭时，EGFR 信号会绕过这个阻断，把这条通路重新打开。肿瘤绕开了路障。肺部肿瘤对这种特定的反馈回路依赖得少得多。这就是单药抑制剂在肺癌中效果更好的原因。

同时阻断 EGFR，就能堵住这条通路。所以结直肠癌的两项批准都是联合用药，而不是单一药物。

2024年六月21日：美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准 adagrasib 联合 cetuximab，用于此前接受过化疗的、有 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性结直肠癌。在 KRYSTAL-1 试验中，总体缓解率为34%，缓解持续时间的中位数为5.8个月。
2025年一月16日：FDA 批准 sotorasib 联合 panitumumab，用于此前接受过化疗的、有 KRAS G12C 突变的转移性结直肠癌。在 CodeBreaK 300 试验中，总体缓解率为26%，无进展生存期的中位数为5.6个月，而标准治疗为2个月。最终的总生存期分析没有统计学意义。

假设您患有带这种突变的结直肠癌，而有人建议您用一种 KRAS G12C 药物。那种搭配的抗体不是可有可无的附加品。它正是让这种方法起效的原因。

服用这些药物会有什么情况

它们是药片。与输液化疗相比，这在生活质量上是真正的差别。但它们并非没有副作用。腹泻、恶心、疲倦和肌肉酸痛很常见。两种药物都可能使肝酶升高，所以您需要定期抽血检查。

Adagrasib 可能使心电图（心脏的描记图）上的 QT 间期延长。它还会与一长串其他药物发生相互作用。Sotorasib 的说明书指出，要避免使用质子泵抑制剂和 H2 阻滞剂（两种降低胃酸的药物），如果需要用抗酸药，还给出了服药时间的规定。所以请带上您所服用的所有东西的完整清单，包括补充剂。

加上 cetuximab 或 panitumumab 会带来脸部和胸部类似痤疮的皮疹，可能很明显。请在第一次用药之前，而不是皮疹出现之后，问您的医疗团队有什么皮肤护理建议。

该问什么

请问您的报告是否写明了确切的 KRAS 变异型。请问 G12C 抑制剂在您的治疗顺序中处于什么位置，相对于化疗和免疫治疗来说。请问临床试验的情况，因为更新的 KRAS 抑制剂和一线联合治疗正在研究中。在结直肠癌中，请具体问问会搭配哪一种抗体。

何时应该更早寻求帮助

如果您服用 adagrasib 期间昏厥，或心脏狂跳而且平静不下来，请拨打911或前往急诊科。 这种药物可能使 QT 间期延长。不要自己开车。
如果您突然喘不过气，或在休息时也费力呼吸，请拨打911或前往急诊科。 两种药物都可能使肺部发炎。不要自己开车。
如果您发烧达到或超过100.4°F (38°C)，或者发抖、寒战并觉得非常不舒服，无论什么时候，请不要等待，立刻联系您的癌症医疗团队。 接受癌症治疗期间的感染，按紧急情况处理。如果无法很快联系到他们，请去急诊科，并告诉他们您正在接受癌症治疗。
如果开始出现新的咳嗽，或比平时更喘不过气，或体温升高，请立刻联系您的医疗团队。 MedlinePlus 列出，服用这两种药物期间，新出现的或加重的呼吸困难、咳嗽或发烧，都是需要马上联系的理由。说明书指出，在检查肺部炎症期间，需要暂停用药。
如果您的眼白或皮肤看起来发黄、尿液变深，或右上腹疼痛，请立刻联系您的医疗团队。 MedlinePlus 把这些肝脏方面的迹象列为需要马上联系的理由。
如果您发现大便或呕吐物中有血，或觉得头晕或快要昏倒，请立刻联系您的医疗团队。 服用 adagrasib 时，MedlinePlus 把这些列为需要马上联系的理由。
如果用了止泻药后仍然持续稀便，或 EGFR 抗体引起的皮疹开始渗液或结痂，请联系您的医疗团队，并问他们希望您多快去就诊。

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